原标题：我国生物制品分段出产可行性主张——依据姑苏工业园区生物医药工业的探究

　　近年来，生物医药展开迅猛，以抗体药、细胞医治为代表的生物制品研制继续炽热，不断有新产品获批上市满意临床需求。一起，伴跟着经济全球化、世界分工的不断推动，越来越多的医药企业期望改造传统的供应链运营方法，转向分工协作、轻财物办理的新展开方向，然后优化资源配置、节省运营本钱，完结企业可继续展开。生物制品分段出产的诉求正是在此局势下应运而生。

　　本文以姑苏工业园区为研讨样本，经过文献研讨、实地调研等方法，探究我国生物制品分段出产施行的可行性，提出分段出产施行的途径结构，为进一步满意临床用药需求，处理当时我国生物医药工业的窘境供给思路。

　　现在，生物制品分段出产首要是指将生物制品出产的各阶段进行区分，经过托付或集团内协作的方法进行阶段性出产，首要是原液和制剂分隔出产，其意图是优化资源配置，进步出产功率，下降企业运营压力。我国仅有部分企业在临床实验阶段运用托付或集团内部分段出产的方法实践。与此一起，相关范畴的研讨根本空白，没有引起满意的注重。

　　现在，我国触及生物制品的法令、法规、规章首要有《药品办理法》《疫苗办理法》《药品办理法施行法令》以及《药品注册办理办法》《药品出产监督办理办法》《生物制品批签发办理办法》等，关于生物制品的分段出产并未作清晰规则。2014年，原国家食品药品监督办理总局发布了《关于发布药品托付出产监督办理规则的公告》，其间第十二条清晰规则“品、、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得托付出产”。因为缺少法令法规和方针支撑，很长一段时间里生物制品的分段出产探究根本阻滞。

　　生物医药在曩昔十年中得到了长足展开。当时，我国生物医药工业正从高速增加阶段转向高质量展开阶段，职业商场规划稳步增加 [1] 。以姑苏工业园区为例，园区内生物医药企业现在超越1700家，专心于生物制品的约有近200家，其间80%是草创型企业或处于孵化期、成长时间的企业，这部分企业首要以研制为主，缺少出产才能，在质量办理、危险管控方面的才能较弱，极大约束了生物医药工业的高质量展开。

　　在实地调研进程中发现，大大都生物制药企业现阶段面对出产的难题。企业研制前期，因为厂房占地、本钱压力，企业很难担负独自建造完好的大规划出产线，所以前期往往会小规划地出产样品供前期研讨运用。从企业获批的临床实验批件看，现在国内方针并没有制止临床Ⅰ期、Ⅱ期样品分段出产，因而许多中小型生物制药研制企业也会挑选将原液或制剂的某一部分进行托付出产，以缓解企业本身的出产压力。因为境内上市产品默许不答应进行分段出产，而临床Ⅲ期有必要考虑商业化出产场所及出产批量，因而，当产品研制进入临床Ⅲ期，大大都企业就要开端谋划扩建厂房、展开细胞培养规划扩展等一系列工艺改变和桥接实验，给企业带来巨大的压力和应战。

　　2019年12月，新修订《药品办理法》正式施行，初次将药品上市答应持有人准则以法令方法进行规则，其间第三十二条规则，药品上市答应持有人能够自行出产药品，也能够托付药品出产企业出产。血液制品、品、、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得托付出产；可是，国务院药品监督办理部分还有规则的在外 [2] 。2019年公布的《疫苗办理法》第二十二条规则，疫苗上市答应持有人应当具有疫苗出产才能；超出疫苗出产才能确需托付出产的，应当经国务院药品监督办理部分同意 [3] 。

　　尽管此前生物制品分段出产并无先例，但在现行法令层面，关于生物制品的托付出产(血液制品在外)和分段出产并无清晰制止性规则。上述规则为生物制品分段出产奠定了合法性根底。此外，2020年9月国家药品监督办理局发布《药品托付出产质量协议攻略》，对药品托付两边责任进行了规则和辅导 [4] 。更多《药品办理法》配套规章的拟定出台，以及药品出产法规方针的不断完善和相关技能标准的进一步细化进步，将会为分段出产的完结和推动做好衬托。

　　近年来，国家对工业展开持高度敞开的情绪，从“十二五”战略规划开端，就把展开生物医药工业归入总体规划傍边，引导企业优化资源配置、做好立异展开，分段出产很好地符合国家的工业展开方向。国家先后共建立了18个自由贸易实验区，其间12个触及生物医药工业。

　　国家给予自贸区“准则立异”“权限下放”等多项方针支撑，鼓舞自贸区经过准则立异的方法，探究生物医药工业合理、优质、高效展开的途径；一起，各地兴修生物医药工业园区，加强人才引入，给予各项配套方针，鼓舞企业做大做强。以姑苏工业园区为例，自2019年姑苏自贸片区建立以来，医疗器械注册人准则、进口研制(测验)用未注册医疗器械分级办理准则、打造营商环境行动等方针的高密度落地和出台，反映出政府关于工业展开的情绪，也体现出方针关于推动工业的支撑。

　　跟着药品上市答应持有人准则的推动，越来越多的“研制型”企业需求将药品出产的工序托付给具有出产才能的企业，类似于分段出产的外包服务需求将会激增。笔者在对姑苏工业园区10家不同展开阶段(产品已上市、产品进入中后期临床研讨、产品处于前期临床研讨)的代表性生物制药企业的出产现状及需求进行调研后发现，简直一切的企业均对分段出产表达了激烈的需求，有10%的企业现已开端对相关内容进行系统的研讨和开掘，超越50%的企业现已开端探究相应的方法或许项目(根本以临床为主)。

　　从调研状况看，在我国药品监管法治建造深化推动、法令法规高频出台、配套方针不断完善的布景下，部分企业现已看到了分段出产施行的远景，开端提早着手准备工作。

　　从生物制品的出产工艺来看，原液和制剂的出产是两个清晰的、可切割的出产环节。生物大分子药物出产的惯例布局是原液出产工艺中的细胞培养与别离纯化在同一个车间完结，制剂出产则在独立的车间进行。合格放行的抗体及重组蛋白药物的原液，能够在恰当条件下长时间寄存，以满意不同批次的制剂出产需求。生物制品原液和制剂进行分段出产，在技能上首要触及运送进程中的原液质量操控及产品稳定性的操控。

　　跟着物流技能的日益展开，跨国、跨省运送均已完结长时间冷链运送，并对运送温、湿度进行实时监控和记载，运送进程操控状况能够按GMP要求进行验证。产品的稳定性又能够经过包材相容性研讨和稳定性研讨等进行验证。因而，托付给其他有资质且具有出产才能的厂家进行制剂分段出产在技能操作上可行，而且原液质量能够经过查看、查验检测、稳定性调查及环境监测等方法进行验证和有用操控。

　　从实践状况看，现在跨国生物制药企业现已充沛实践了协作出产方法。全球最大的生物制药公司罗氏集团，其原液出产在美国，制剂灌装散布在欧洲、美国、亚洲等地，产品供向全球。近年美国获批上市的抗体药物，大多都是选用分段出产方法。如默沙东公司2014年获批上市的帕博利珠单抗注射液(商品名Keytruda)，依据FDA官方网站揭露信息显现，Keytruda的原液由坐落美国马里兰州的MedImmune公司出产，制剂由先灵葆雅公司坐落爱尔兰科克市的工厂进行出产及灌装，由默沙东公司坐落美国北卡罗来纳州威尔逊的工厂担任包装贴签 [8] 。国外生物制品施行分段出产后，并未发现因为分段出产而导致的额定危险和不良反应。因而，其生物制品分段出产的经历能够供我国参阅学习。

　　生物制品分段出产有利于进步我国国内生物制品工业资源的归纳运用率，而跨境生物制品分段出产有利于整合和分配世界资源，推动工业高质量展开，进步生物制品的可及性。但一起，生物制品具有杂乱、多样、易变等特色，产品质量易受多种要素影响，且难以仅经过对制品的查验进行质量操控，需对一切出产环节进行全面的进程操控，清晰各环节的责任。既往同一出产企业完结从原材料到制剂全进程的出产方法，有利于出产全进程质量操控，而分段出产对生物制品质量确保提出了较大的应战。在充沛了解工业诉求的根底上，国家药监部分能够参阅国外经历，加速分段出产相关法令法规及辅导准则的研讨探究；职业协会和科研院校能够活跃合作国家药监部分展开根底性研讨工作，为方针的拟定供给厚实的科学依据。

　　主张在确保生物制品安全、有用和质量可控的前提下，采纳“由点及面、逐步推动”的思路，参照药品上市答应持有人准则的前期施行方法，选取生物医药工业展开较好、根底设施条件支撑的区域(包含自贸区、经济开发区、工业园区等)作为试点，活跃探究研讨分段出产的技能标准和有关程序组织，待堆集必定经历后，再逐步推广到全国范围内。

　　以姑苏工业园区为例，园区内集聚了礼来、强生等多家跨国制药企业。跟着国内生物医药工业的展开和药品审评审同意则改革的继续推动，跨国药企把中国商场作为全球商场中非常重要的一部分，期望在姑苏工业园区建立出产基地，将国外出产的生物制品原液进口，在我国完结灌装。这些跨国药企在国外出产的生物制品根本都施行分段出产，有些原液和制剂的出产分跨北美洲、欧洲等几个洲，堆集了丰厚的分段出产实践经历。在充沛评价危险的根底上，主张答应跨国药企在姑苏工业园区先行先试，研讨不同类别生物制品(高危险种类在外)分段出产的操作规程，能够由国外已上市的种类开端探究、施行，堆集经历，逐步推动，不断完善出产标准，终究总结构成适合境内外分段出产的施行方案。

　　生物制品施行分段出产后，上市答应持有人及受托出产企业需求更为严格地把控产品放行质量，完善危险操控系统，严格遵守托付出产质量协议，确保分段出产的顺利完结。关于监管组织，一方面需求加强对上市答应持有人和质量授权人放行责任的监督办理，清晰分段出产全进程的责任归属；另一方面，在产品注册申报时，能够侧重查看原液出产与制剂出产的交代，以及加强对原液和制剂出产现场的查看和质量监管。这些都需求相关法规方针的进一步支撑，以便更好地全面推行分段出产，而且使分段出产有法可依。关于生物制品分段出产的特定监管要求，也能够学习美国FDA的监管要点，包含各参加出产企业的责任、申报材料编撰与提交、标签办理等。

　　当时我国生物医药工业展开尚处于起步阶段，依据对姑苏工业园区生物医药企业的实地调研，大都生物制药企业面对出产压力，对生物制品分段出产有着实践需求。鉴于当时药品监管法令法规的逐步完善、生物医药工业的快速展开和技能工艺的进步，以及国外成功经历，在我国施行生物制品分段出产具有必定的可行性。针对生物制品分段出产施行途径，主张拟定相关方针法规，施行区域试点，加强监督办理，保证产品质量安全。

　　[2] 国家药品监督办理局 . 中华人民共和国药品办理法 [EB/OL].

　　[4]国家药品监督办理局.国家药监局关于发布药品托付出产质量协议攻略（2020